失衡致病，調控為醫(yī)：聚焦TCR信號轉導的疾病密碼與治療突破

1. T細胞受體簡介

T細胞是產生有效的細胞介導的適應性免疫反應的關鍵介質。胸腺中T細胞的發(fā)育涉及T細胞受體（TCR）信號轉導。攜帶對自身MHC-肽復合物具有高親和力的TCR的細胞發(fā)生凋亡，而攜帶低親和力TCR的細胞存活并分化為成熟T細胞。這些成熟T細胞離開胸腺進入外周淋巴器官，在致病性感染期間，暴露于抗原呈遞細胞（APC）的MHC分子呈遞的外源肽。當TCR與抗原肽結合時，T細胞會被激活，經歷克隆擴增和分化，以發(fā)揮其效應器功能。因此，TCR信號轉導對于有效的T細胞發(fā)育、激活和免疫耐受非常重要，其信號失調可能導致免疫無應答或自身免疫。

1.1 TCR復合體的結構

TCR復合體是由負責特異性識別抗原的TCR異二聚體（αβ或γδ鏈）與負責信號轉導的CD3復合體（由γε、δε二聚體及ζζ同二聚體組成）非共價結合而形成的跨膜蛋白復合物。TCR的可變區(qū)識別抗原肽-MHC復合物，而CD3亞基的胞內區(qū)含有免疫受體酪氨酸激活基序（ITAM），可將識別信號傳遞至細胞內部，從而啟動T細胞的活化與免疫應答。

圖1 TCR/CD3和MHC-肽結構示意圖

（圖片源于《Exp Hematol Oncol》^[1]）

1.2 TCR激活與近端信號轉導

TCR的激活始于其與APC表面的MHC-肽復合物特異性結合，這一結合誘導TCR-CD3復合物構象變化，使與CD4或CD8共受體相連的Src家族激酶Lck活化?；罨?/span>Lck隨即磷酸化CD3鏈胞內區(qū)ITAM上的酪氨酸殘基，為下游信號分子提供錨定位點。磷酸化的ITAM募集并活化70kDaζ鏈關聯(lián)蛋白激酶（ZAP70），后者進而磷酸化多種銜接蛋白，如T細胞激活連接蛋白（LAT）和含SH2結構域的76kDa白細胞蛋白（SLP76），促使它們組裝成大型信號復合體。這一近端信號事件在細胞膜附近迅速放大了初始信號，最終通過磷脂酶Cγ（PLCγ）活化、鈣離子動員及Ras/MAPK等多條通路轉導，驅動T細胞活化、增殖與效應功能的啟動。

1.3 TCR遠端信號轉導

TCR激活后，遠端信號轉導是指初始的膜近端信號所觸發(fā)的一系列下游信號級聯(lián)反應。這些信號通過主要通路向細胞核傳遞：一方面，PLCγ水解磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）產生肌醇1,4,5-三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3介導胞內鈣離子濃度持續(xù)升高，激活鈣調磷酸酶，使轉錄因子NFAT去磷酸化并入核；另一方面，DAG與RasGRP等蛋白協(xié)同，激活Ras/MAPK通路以及蛋白激酶Cθ（PKCθ），后者進而激活轉錄因子NF-κB。這些信號最終匯聚于細胞核，通過誘導特定基因的表達，驅動T細胞的克隆增殖、分化和功能執(zhí)行，完成免疫應答。

圖2 TCR信號轉導

（圖片源于《Pharmacol Res》^[2]）

2. TCR信號轉導與癌癥的相關研究

TCR信號轉導是T細胞識別并清除異常細胞的核心機制，其在癌癥發(fā)生發(fā)展中扮演著“雙刃劍”角色。皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）主要由紫外線介導的致癌引起，而β人瘤病毒（HPV）被認為是維持cSCC的輔助因子，T細胞反應受損的個體更易受到β-HPV介導的致癌影響。通過異體造血細胞移植恢復TCR信號完整性，可改善HPV相關侵襲性和難治性cSCC^[3]。靶向降解T細胞激酶（ITK）通過調節(jié)TCR信號強度，阻斷NF-kB/GATA-3信號的激活，提高T細胞淋巴瘤細胞對細胞毒性化療的敏感性^[4]。TCR通路基因在T細胞急性淋巴細胞白血?。?/span>T-ALL）和成熟T細胞癌中過度表達，ZAP70的阻斷可抑制T-ALL的生長和存活^[5]。腸道微生物群中的丁酸代謝物通過調節(jié)細胞毒性CD8⁺ T細胞的TCR信號，促進抗PD-1免疫治療的抗腫瘤療效^[6]。將CD3ε細胞質結構域納入第二代嵌合抗原受體（CAR）可提升CAR-T細胞的抗腫瘤活性^[7]。在耗竭CD8⁺ T細胞分化過程中，通過微調胱天蛋白酶招募域家族成員11（CARD11）介導的TCR信號強度來擴大TCR庫，重新激活抗腫瘤功能^[8]。這些研究彰顯了靶向TCR信號通路在癌癥免疫治療中的核心價值。

圖3 將CD3ε納入28Z CAR改變信號轉導以促進抗腫瘤功能

（圖片源于《Cell》^[7]）

3. TCR信號轉導與自身免疫疾病的相關研究

TCR信號通路的失調是打破自身免疫耐受、驅動自身免疫病理發(fā)生的關鍵環(huán)節(jié)之一。TCR信號通過Lck/Fyn誘導STAT3磷酸化，并與細胞因子信號協(xié)同驅動T_H17細胞分化^[9]。選擇性抑制TCR刺激誘導的STAT3磷酸化顯著抑制T_H17分化并緩解T_H17細胞相關自身免疫疾病。淋巴細胞激活基因3（LAG-3）胞內域可與CD3ε形成液-液相分離的凝聚體，破壞CD3ε與Lck的結合，最終削弱TCR的信號轉導^[10]。利用同時靶向T細胞表面LAG-3與TCR復合物的雙特異性抗體可實現(xiàn)LAG-3依賴的T細胞抑制，并有效緩解小鼠模型中的自身免疫癥狀。一種信號轉導接頭蛋白1（STAP-1）衍生肽iSP1，可抑制STAP-1與Lck的相互作用，抑制TCR介導的信號轉導以及人類和小鼠的T細胞增殖^[11]。此外，iSP1通過抑制Th1和Th17細胞的浸潤，減緩實驗性自身免疫性腦脊髓炎的進展。一種名為Raftlin的蛋白能夠調節(jié)TCR信號，其缺乏可誘導T細胞依賴性抗體的產生減少，緩解實驗性自身免疫性腦脊髓炎^[12]。因此，深入研究TCR信號轉導機制對于理解自身免疫疾病的發(fā)病機理及開發(fā)針對性治療策略具有重要意義。

圖4 LAG-3/TCR雙特異性抗體能有效抑制自身免疫

（圖片源于《Cell》^[10]）

4. TCR信號轉導與心血管疾病的相關研究

TCR信號轉導是T細胞活化和功能的核心，其在心血管疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。對30名冠狀動脈疾?。?/span>CAD）患者和30名對照組CD8⁺ T細胞的單細胞RNA測序分析中，發(fā)現(xiàn)CAD受試者TCR信號通路顯著富集^[13]。與對照組相比，CAD病例血液中對動脈粥樣硬化抗原反應的CD8⁺ T細胞更為顯著。ATP結合盒轉運蛋白A1（ABCA1）對T細胞膽固醇穩(wěn)態(tài)至關重要。T細胞中ABCA1的缺失會損害TCR信號轉導，抑制T細胞的存活率、增殖率、分化和功能，從而在體內提供動脈粥樣保護^[14]。天冬酰胺內肽酶（LGMN）在調控CD4⁺ T細胞功能和動脈粥樣硬化進展中起著關鍵作用。LGMN缺乏會損害TCR信號通路，抑制CD4⁺ T細胞的激活、存活和增殖，從而減少斑塊病變中的T細胞積累^[15]。AX-024是一種抑制TCR與酪氨酸激酶非催化區(qū)（Nck）蛋白相互作用的分子，能抑制抗原特異性T細胞反應。研究表明，AX-024在小鼠腦出血（ICH）模型中有效抑制出血性腦內抗原特異性和非特異性T細胞激活，以及外周抗原特異性T細胞的激活^[16]。AX-024減少了分子和細胞神經炎癥，減輕短期和長期腦損傷，并改善了ICH后的功能恢復。因此，靶向TCR信號通路已成為調控心血管疾病免疫炎癥進程的潛在治療策略。

圖5 AX-024抑制抗原特異性T細胞反應，改善腦出血結局

（圖片源于《Stroke》^[16]）

5. TCR信號轉導與過敏性疾病的相關研究

TCR信號轉導是過敏性疾病發(fā)生的關鍵起始環(huán)節(jié)。CD8表皮常駐記憶T（T⁺_RM）細胞在多種炎癥性皮膚病的發(fā)病機制中起著重要作用。研究表明，CD8 T⁺_RM細胞可以在缺乏同源抗原的情況下在皮膚中發(fā)育，但TCR信號是皮膚中過敏原特異性CD8 T⁺_RM細胞持續(xù)存在所必需的^[17]。SPA0355通過調節(jié)TCR信號轉導和細胞因子誘導的JAK/STAT來抑制CD4 T細胞的激活、增殖和分化，調節(jié)Th1和Th2反應，并在卵白蛋白誘發(fā)的過敏性氣道炎癥中發(fā)揮保護作用^[18]。對季節(jié)性變應性鼻炎（SAR）患者CD4⁺細胞的基因表達微陣列分析顯示，38個TCR通路基因中有25個表達不同^[19]。進一步分析表明覆蓋ITK編碼序列主要部分的單倍型是SAR的危險因素。IL-2誘導ITK對TCR信號轉導至關重要，并在哮喘發(fā)病機制中起著關鍵作用。通過化合物篩選發(fā)現(xiàn)了一種新型小分子ITK抑制劑C-161。C-161能以劑量依賴性方式阻止TCR誘導的促炎細胞因子釋放，以及Th2和Th17細胞的激活和分化，通過減少炎癥細胞浸潤和減少黏液和IgE產生，緩解哮喘進展^[20]。因此，TCR信號轉導是過敏免疫應答的潛在治療靶點。

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