細(xì)胞內(nèi)的“哨兵系統(tǒng)”：解碼NOD樣受體如何調(diào)控健康與疾病

1. NOD樣受體家族簡介

NOD樣受體（NLR）蛋白家族是一組模式識(shí)別受體（PRR），因其在維持組織穩(wěn)態(tài)和通過檢測(cè)病原體相關(guān)分子模式（PAMP）和損傷相關(guān)分子模式（DAMP）抵御細(xì)菌、病毒和真菌的感染方面的核心作用而廣受關(guān)注。

1.1 NLR家族結(jié)構(gòu)

NLR蛋白家族的成員具有許多共同的結(jié)構(gòu)特征。它們都具有參與配體識(shí)別的C端亮氨酸重復(fù)序列（LRR）結(jié)構(gòu)域、促進(jìn)自寡聚化和三磷酸腺苷依賴性激活的中心核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（NACHT），以及可變的N端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，該結(jié)構(gòu)域與接頭分子和下游效應(yīng)子結(jié)合以介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。N端效應(yīng)結(jié)構(gòu)域是NLRs中最顯著的組成部分，它與各種接頭分子和下游效應(yīng)子結(jié)合以介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，根據(jù)獨(dú)特的功能特征可分為五個(gè)亞家族：NLRA、NLRB、NLRC、NLRP和NLRX1。

圖1 NLR家族中各成員的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)示意圖

（圖片源于《Int J Mol Sci》^[1]）

1.2 NLR家族功能

NLRs分布在胞質(zhì)溶膠中，可識(shí)別來自微生物病原體（肽聚糖、鞭毛蛋白、病毒RNA、真菌菌絲等）、宿主細(xì)胞（ATP、膽固醇晶體、尿酸等）和環(huán)境來源（明礬、石棉、二氧化硅、合金顆粒、紫外線輻射、皮膚刺激物等）的各種配體。大多數(shù)NLRs充當(dāng)PRRs，識(shí)別上述配體并激活炎癥反應(yīng)。然而，一些NLRs可能不充當(dāng)PRRs，而是對(duì)干擾素等細(xì)胞因子做出反應(yīng)。激活的NLRs表現(xiàn)出各種功能，可分為四大類：炎癥小體形成、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄激活和自噬。

1.3 NLR信號(hào)傳導(dǎo)途徑

NLR家族的信號(hào)機(jī)制相對(duì)保守。在NLRs與配體特異性結(jié)合后，NACHT結(jié)構(gòu)域自寡聚化，隨后發(fā)生半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域（CARD）-CARD相互作用。然后，寡聚化NLRs蛋白與絲氨酸/蘇氨酸受體相互作用蛋白2激酶（RIPK2）相互作用。RIPK2通過IKK和轉(zhuǎn)化生長因子β活化激酶1（TAK1）誘導(dǎo)NF-κB和MAPK信號(hào)通路的激活，從而促進(jìn)促炎基因的轉(zhuǎn)錄。此外，多種信號(hào)通路，包括NOD1/TNF受體相關(guān)因子3（TRAF3）通路、NOD2/線粒體抗病毒信號(hào)傳導(dǎo)（MAVS）蛋白通路和NOD蛋白/自噬相關(guān)蛋白（ATG）通路，可促進(jìn)宿主防御和自噬降解。

1.4 NLRP3炎性小體

炎性小體是一種寡聚蛋白復(fù)合物，由三部分組成：NLR分子、效應(yīng)分子和偶聯(lián)分子。在NLR家族中，有幾個(gè)成員參與炎性小體的形成，包括NLRP1、NLRP2、NLRP3、NLRP6、NLRP7、NLRP12、NLRC4和NAIP。NLRP3炎性小體是近年來研究最廣泛的炎性小體之一。響應(yīng)于PAMP/DAMP，二聚化的NLRP3分子聚合兩個(gè)PYD效應(yīng)結(jié)構(gòu)域，激活含有CARD的細(xì)胞死亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白，并通過募集pro-caspase-1促進(jìn)caspase-1的自催化激活。Caspase-1將兩種非活性細(xì)胞因子前體（pro-IL-1β和pro-IL-18）分別切割成活性IL-1β和IL-18。在某些情況下，caspase-1還可以裂解gasdermin D，產(chǎn)生N末端切割產(chǎn)物，引發(fā)一種稱為細(xì)胞焦亡的特定類型的炎癥性死亡。

圖2 NOD1、NOD2和NLRP3信號(hào)通路的簡化表示

（圖片源于《Front Immunol》^[2]）

2. NLR家族與癌癥的相關(guān)研究

NLR家族作為先天免疫系統(tǒng)中的重要PRR，在癌癥研究中備受關(guān)注。產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌（ETBF）通過分泌與NOD1結(jié)合的BFT-1促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的干性和化療耐藥性^[3]。抑制NOD1通過靶向乳腺癌干細(xì)胞增加乳腺癌的化學(xué)敏感性。轉(zhuǎn)錄因子HOXC10激活NOD1/ERK信號(hào)通路，重新編程上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和骨微環(huán)境，促進(jìn)KRAS突變肺癌骨轉(zhuǎn)移^[4]。BMI1原癌基因誘導(dǎo)NLRC5的泛素化和蛋白質(zhì)降解，并抑制HLA I類表達(dá)，這可能有助于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的免疫逃逸^[5]。藥物激活NLRC5可增加HLA I類的表達(dá)，可有效治療乳腺癌^[6]。Nlrp12缺陷小鼠容易誘發(fā)結(jié)腸炎癥和腫瘤，這與炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和致瘤因子的產(chǎn)生增加有關(guān)^[7]。雌激素受體可以通過靶向NLRs來調(diào)節(jié)癌癥中的Wnt/β-catenin信號(hào)通路^[8]。NLRP1表達(dá)減少會(huì)導(dǎo)致癌癥進(jìn)展，其異常表達(dá)與對(duì)多種抗腫瘤藥物和小化合物的敏感性降低有關(guān)^[9]。高NLRP1/NLRP3表達(dá)會(huì)促進(jìn)免疫細(xì)胞浸潤和胃癌預(yù)后不良^[10]。NLR家族在腫瘤微環(huán)境中的雙重作用，使其成為癌癥免疫治療和生物標(biāo)志物開發(fā)的潛在靶點(diǎn)。

圖3 BMI1與NLRC5結(jié)合促進(jìn)NSCLC的免疫逃逸

（圖片源于《Kaohsiung J Med Sci》^[5]）

3. NLR家族與自身免疫疾病的相關(guān)研究

越來越多的證據(jù)表明，NLRs參與了多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展。細(xì)菌暴露可能會(huì)增加系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）免疫抑制劑初治患者單核細(xì)胞中NOD2的表達(dá)，從而導(dǎo)致PBMC的異常激活和促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可能加劇SLE^[11]。SLE患者PBMC中NLRP12表達(dá)水平較低，與IFNA表達(dá)和疾病活動(dòng)性呈負(fù)相關(guān)^[12]。NLRP3多態(tài)性與SLE疾病活動(dòng)度增加和血清生物標(biāo)志物（C4、IL-1β和IFN-γ）表達(dá)相關(guān)^[13]。在咪喹莫特誘導(dǎo)的銀屑病樣小鼠模型中，GSDMD敲低抑制NLR通路，并伴有NLRP3、NOD1、NOD2和PYCARD蛋白水平降低，改善了皮膚病變的嚴(yán)重程度，減輕了紅斑、表皮厚度和炎癥細(xì)胞浸潤^[14]。NB-UVB光療有效調(diào)節(jié)NOD2表達(dá)，改善銀屑病患者的臨床和組織病理結(jié)局^[15]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的肽聚糖通過NOD1、NOD2和RIP2介導(dǎo)的途徑激活浸潤的樹突狀細(xì)胞，參與實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎（多發(fā)性硬化癥模型）的發(fā)病機(jī)制^[16]。這些發(fā)現(xiàn)提示NLRs抑制劑可能有助于自身免疫疾病的治療。

圖4 NLRP12可抑制IFN并減緩狼瘡腎炎進(jìn)展

（圖片源于《J Clin Invest》^[12]）

4. NLR家族與腸道疾病的相關(guān)研究

近年來，多項(xiàng)研究揭示了NLRs在腸道炎癥性疾病中的顯著影響。NOD2的功能喪失突變與人類克羅恩?。?/span>CD）密切相關(guān)^[17]。NOD2^-/-小鼠對(duì)2,4,6-三硝基苯磺酸誘發(fā)結(jié)腸炎的易感性增加^[18]。NOD2信號(hào)通過識(shí)別腸道微生物群和促進(jìn)IL-15產(chǎn)生維持腸道上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞數(shù)量并調(diào)控CD易感性。NOD2在調(diào)控Paneth細(xì)胞介導(dǎo)的腸道細(xì)菌反應(yīng)中發(fā)揮作用，NOD2突變導(dǎo)致CD患者感知腔內(nèi)細(xì)菌的能力受損，對(duì)某些腸道微生物的易感性增加^[19]。NLRP3顯性功能獲得錯(cuò)義變體R779C增加了巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體的活化和焦亡，在葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的急性結(jié)腸炎模型中，造血細(xì)胞中的NLRP3-R779C導(dǎo)致更嚴(yán)重的結(jié)腸炎^[20]。NLRP6炎癥小體缺乏的小鼠表現(xiàn)為自發(fā)性腸道增生、炎癥性細(xì)胞招募以及DSS引發(fā)的結(jié)腸炎加重^[21]。缺乏Nlrp12的小鼠對(duì)結(jié)腸炎癥的發(fā)生高度敏感，這與炎癥性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生增加相關(guān)，提示NLRP12在維持腸道穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵作用^[22]。這些研究表明闡明NLR信號(hào)通路的分子機(jī)制可能為開發(fā)腸道疾病相關(guān)的治療策略提供新機(jī)遇。

圖5 NLRP6炎癥小體調(diào)節(jié)結(jié)腸微生物生態(tài)及結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)

（圖片源于《Cell》^[21]）

5. NLR家族與炎癥性關(guān)節(jié)炎的相關(guān)研究

越來越多的研究表明，NLRs在驅(qū)動(dòng)炎癥性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎中尿酸鈉（MSU）晶體激活關(guān)節(jié)內(nèi)的先天細(xì)胞，觸發(fā)NLRP3炎癥小體組裝并釋放成熟IL-1β，引發(fā)急性炎癥，并導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹和劇烈疼痛^[23]。NLRP3炎癥小體抑制劑可降低滑膜IL-1β和IL-6水平，限制MSU晶體誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎^[24]。NLRC5可能通過NF-κB信號(hào)通路促進(jìn)成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（FLS）增殖和炎癥性細(xì)胞因子分泌，進(jìn)而促進(jìn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的進(jìn)展^[25]。NLRP6在RA-FLS中表達(dá)較低，與TRIM38和TAB2/3之間的相互作用減弱有關(guān)，導(dǎo)致NF-κB的持續(xù)激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，最終引發(fā)滑膜組織的炎癥^[26]。在抗原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎模型中，Nlrp12^-/-小鼠會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重關(guān)節(jié)炎，表現(xiàn)為Th17介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)加劇，伴有關(guān)節(jié)痛覺敏感、膝關(guān)節(jié)腫脹和中性粒細(xì)胞浸潤增加^[27]。NOD-1在RA患者滑膜組織的不同細(xì)胞類型中強(qiáng)烈表達(dá)，在RA慢性且破壞性炎癥中發(fā)揮重要作用^[28]。因此，靶向NLRs及相關(guān)炎癥小體可能是炎癥性關(guān)節(jié)炎的潛在治療方式。

6. NLR家族與神經(jīng)退行性疾病的相關(guān)研究

研究表明NLR家族與神經(jīng)退行性疾病的病理生理有關(guān)。在1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽（MPTP）誘導(dǎo)的帕金森?。?/span>PD）小鼠中，黑質(zhì)紋狀體軸的NLRC5表達(dá)增加^[29]。NLRC5缺乏顯著減少MPTP誘導(dǎo)的PD模型中多巴胺（DA）系統(tǒng)退化，并改善了運(yùn)動(dòng)功能障礙和紋狀體炎癥。Parkin蛋白通過泛素化并靶向降解NLRP3，抑制炎癥小體形成，防止PD模型中DA神經(jīng)元的退化^[30]。在阿爾茨海默?。?/span>AD）中，NLRP3的功能喪失促進(jìn)了谷氨酰胺和谷氨酸相關(guān)代謝，并增加了小膠質(zhì)細(xì)胞Slc1a3的表達(dá)，增強(qiáng)代謝活動(dòng)并提高Aβ肽的清除率^[31]。敲低轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠大腦中的NLRP1顯著減少神經(jīng)元焦亡，逆轉(zhuǎn)了認(rèn)知障礙^[32]。釋放到細(xì)胞質(zhì)中的Aβ誘導(dǎo)的組織蛋白酶降解NLRP10，使NLRP3解離并形成炎癥小體；用重組NLRP10處理膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)物能減少Aβ誘導(dǎo)caspase 1激活和IL-1β的釋放^[33]。這些結(jié)果可能為神經(jīng)退行性疾病新治療策略的開發(fā)提供幫助。

圖6 NLRC5調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元存活

（圖片源于《J Neuroinflammation》^[29]）

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