腦膜“守門(mén)人”Mrgprb2：揭示腦卒中后免疫細(xì)胞從顱骨到大腦的失控通道

大腦周?chē)拿庖攮h(huán)境在監(jiān)測(cè)損傷方面起著重要作用。包括缺血性卒中在內(nèi)的損傷可破壞這種平衡并引發(fā)夸張的炎癥反應(yīng)，但其潛在機(jī)制尚不清楚。2025年7月24日，美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表了題為“A mast cell receptor mediates post-stroke brain inflammation via a dural-brain axis”的研究論文，證明Mrgprb2/X2是小鼠和人類(lèi)缺血性卒中后肥大細(xì)胞激活所必需的關(guān)鍵受體。因此，早期抑制Mrgprb2/X2可能是一種很有前途的缺血性卒中治療干預(yù)措施，可以減弱免疫反應(yīng)并改善神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)果。

1. Mrgprb2活性調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞從顱骨骨髓募集到硬腦膜中

研究團(tuán)隊(duì)在野生型（WT）和Mrgprb2-null（Mrgprb2^-/-）小鼠中構(gòu)建了短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞（tMCAO）模型以模擬缺血性卒中。Mrgprb2^-/-小鼠在術(shù)后表現(xiàn)出更少的功能性神經(jīng)功能缺陷和更高的存活率。將WT或Mrgprb2^-/-的小鼠肥大細(xì)胞注射到Mrgprb2^-/-小鼠的腦膜中，發(fā)現(xiàn)WT腦膜肥大細(xì)胞移植可顯著增加tMCAO后的腦部炎癥。將GFP報(bào)告小鼠的顱骨瓣移植到WT或Mrgprb2^-/-受體小鼠身上，進(jìn)行tMCAO。與WT小鼠相比，Mrgprb2^-/-小鼠硬腦膜中GFP陽(yáng)性的腦膜中性粒細(xì)胞總數(shù)的百分比更低。GFP陽(yáng)性中性粒細(xì)胞向硬腦膜的遷移與WT顱骨骨髓中這些細(xì)胞的減少有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明，硬腦膜中Mrgprb2的存在可能會(huì)促進(jìn)卒中后中性粒細(xì)胞從顱骨骨髓庫(kù)向硬腦膜的募集。

圖1 Mrgprb2對(duì)中性粒細(xì)胞從顱骨骨髓募集到大腦至關(guān)重要

（圖片源于《Cell》）

2. Mrgprb2肥大細(xì)胞蛋白酶切割信號(hào)素調(diào)控硬腦膜腦通道

與Mrgprb2^-/-小鼠相比，tMCAO后WT小鼠腦實(shí)質(zhì)中GFP陽(yáng)性中性粒細(xì)胞的數(shù)量顯著增加。因此，Mrgprb2活性有助于中性粒細(xì)胞在卒中后從顱骨骨髓遷移到硬腦膜，并從硬腦膜遷移到腦實(shí)質(zhì)。卒中后WT小鼠的信號(hào)素3a（Sema3a）特異性降低，但Mrgprb2^-/-小鼠沒(méi)有。在tMCAO后，Mrgprb2^-/-小鼠的Sema3a抑制降低了硬腦膜中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，增加了大腦中的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，加劇腦部炎癥并惡化功能結(jié)果。此外，Sema3a抑制不會(huì)使卒中后的WT小鼠腦炎癥惡化。這表明Sema3a可能通過(guò)Mrgprb2依賴(lài)機(jī)制失活。肥大細(xì)胞裂解物可以將全長(zhǎng)Sema3a切割成其無(wú)活性形式。這些數(shù)據(jù)支持Mrgprb2介導(dǎo)的腦膜肥大細(xì)胞釋放蛋白酶，使Sema3a失活，并允許硬腦膜中性粒細(xì)胞通過(guò)硬腦膜腦通道遷移到大腦中。

圖2 MRGPRX2肥大細(xì)胞在人類(lèi)卒中硬腦膜中被激活，部分原因是SP

（圖片源于《Cell》）

3. Mrgprb2拮抗劑可減輕卒中后炎癥并減輕卒中行為缺陷和死亡率

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)探討了人類(lèi)直系同源MRGPRX2是否具有與小鼠Mrgprb2相似的促炎活性。研究發(fā)現(xiàn)肥大細(xì)胞存在于人硬腦膜中，并且表達(dá)MRGPRX2。在tMCAO小鼠的梗死腦半球和缺血性卒中患者血清中，P物質(zhì)（SP）升高。外源性SP增加了WT小鼠腦內(nèi)中性粒細(xì)胞的募集，但沒(méi)有增加Mrgprb2^-/-小鼠腦內(nèi)的中性粒細(xì)胞募集，這表明SP是通過(guò)Mrgprb2起作用的。卒中患者的血清可激活WT LAD2肥大細(xì)胞。用抗SP抗體預(yù)先孵育腦卒中人血清可顯著降低其對(duì)WT肥大細(xì)胞的激活。蛇床子素（Mrgprb2拮抗劑）預(yù)處理可以抑制SP介導(dǎo)的WT小鼠肥大細(xì)胞脫顆粒，但對(duì)Mrgprb2^-/-小鼠肥大細(xì)胞沒(méi)有抑制作用。在tMCAO后，經(jīng)蛇床子素處理的WT小鼠炎癥、梗死體積、感覺(jué)運(yùn)動(dòng)缺陷顯著減少，存活率增加，而這種現(xiàn)象在Mrgprb2^-/-小鼠中未觀察到。因此，蛇床子素通過(guò)Mrgprb2依賴(lài)的方式抑制卒中后炎癥并改善預(yù)后，表明抑制MRGPRX2可能是改善人卒中后神經(jīng)損傷的一種有前景的治療方法。

圖3 蛇床子素抑制Mrgprb2減輕小鼠卒中后炎癥和神經(jīng)功能缺損

（圖片源于《Cell》）

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