幾十年來，人們普遍認為成人心臟在受傷后無法再生丟失的心肌。為了應對心臟損傷，包括人類在內(nèi)的成年哺乳動物用疤痕組織代替壞死的肌肉。心肌細胞的損失最終會損害剩余心肌的收縮能力，導致嚴重損傷時的心力衰竭和死亡。實現(xiàn)心臟再生或刺激內(nèi)源性修復機制以恢復損傷后的心臟功能一直是無數(shù)研究者的目標。在過去的十年里，科學家們質(zhì)疑成熟的心臟在受傷后是否真的缺乏創(chuàng)造新心肌的能力，并提出可能存在顯著的內(nèi)源性再生能力。然而，這些結(jié)果相互矛盾，臨床試驗的結(jié)果喜憂參半，值得重新審視心臟再生的基礎。最近的研究揭示了心臟再生的一些方法和機制，可能為進一步理解心臟組織如何再生并用于臨床提供幫助。

1. 抑制脂肪酸氧化使成年小鼠心臟再生

出生后心肌細胞成熟的特點是從糖酵解到脂肪酸氧化的代謝轉(zhuǎn)換、染色質(zhì)重構(gòu)和退出細胞周期，為成人心臟再生設置障礙。為了探索代謝重編程是否可以克服這一障礙并實現(xiàn)心臟再生，德國馬克斯·普朗克心肺研究所Thomas Braun團隊通過Cpt1b的失活來消除心肌細胞中的脂肪酸氧化^[1]。他們發(fā)現(xiàn)心肌細胞中脂肪酸氧化的阻斷可以提高對缺氧的抵抗力，刺激心肌細胞增殖，使缺血再灌注損傷后的心臟再生。代謝研究揭示了Cpt1b突變心肌細胞能量代謝和α-酮戊二酸積累的深刻變化，導致α-酮戊二酸依賴賴氨酸去甲基化酶KDM5的激活。激活的KDM5使驅(qū)動心肌細胞成熟的基因中的廣泛H3K4me3結(jié)構(gòu)域去甲基化，降低其轉(zhuǎn)錄水平并將心肌細胞轉(zhuǎn)移到不太成熟的狀態(tài)，從而促進增殖(圖1)。這些結(jié)果提示代謝成熟塑造了心肌細胞的表觀遺傳景觀，為進一步的細胞分裂創(chuàng)造了障礙，而逆轉(zhuǎn)這個過程可以修復受損的心臟。

2. 線粒體蛋白翻譯減少促進心肌細胞增殖和心臟再生

小干擾RNA(siRNA)敲低線粒體核糖體蛋白S5(MRPS5)會抑制線粒體翻譯，從而導致線粒體核蛋白失衡。而線粒體代謝的變化與某些形式的心臟病有關(guān)。浙江大學醫(yī)學院轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究所附屬第二醫(yī)院Jinghai Chen團隊研究MRPS5缺失的影響以及這些過程對心肌細胞增殖的作用^[2]。他們發(fā)現(xiàn)小鼠MRPS5單個等位基因的缺失導致心肌細胞增殖和心臟再生增加；這一觀察結(jié)果與心肌梗死誘導后心功能的改善相關(guān)。他們確定轉(zhuǎn)錄激活因子4(ATF4)是Mrps5^+/-小鼠心肌細胞線粒體應激反應的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子；此外，ATF4調(diào)節(jié)動粒支架1(Knl1)，導致心肌細胞增殖過程中胞質(zhì)分裂增加。在Mrps5^+/-小鼠中觀察到的心肌細胞增殖增加在Atf4的一個等位基因被基因缺失時減弱(Mrps5^+/-/Atf4^+/-)，導致心臟再生能力喪失(圖2)。MRPS5抑制激活了一種保守的調(diào)節(jié)機制，該機制增加了人類誘導的多能干細胞衍生的心肌細胞的增殖。這些數(shù)據(jù)強調(diào)了MRPS5/ATF4在心肌細胞中的關(guān)鍵作用，并為治療心肌損傷提供了一條新的研究途徑。

3. 人誘導多能干細胞衍生心肌細胞和內(nèi)皮細胞聯(lián)合治療使梗死心臟再生

人類誘導多能干細胞(hiPSC)來源的心肌細胞(CM)細胞移植后可以實現(xiàn)哺乳動物心臟的再生。然而，在將其應用于臨床實踐之前，仍存在一些障礙。僅僅植入CM并不能保證產(chǎn)生功能性組織，因為缺乏氧氣和營養(yǎng)供應到目標區(qū)域會降低生存能力。臺灣中央研究院生物醫(yī)學研究所Patrick C.H. Hsieh團隊研究了hiPSC衍生的內(nèi)皮細胞(EC)和hiPSC CM共移植對心臟再生的影響^[3]。他們發(fā)現(xiàn)hiPSC EC在體外和體內(nèi)促進hiPSC CM的成熟和功能。當與內(nèi)皮細胞共培養(yǎng)時，CM在細胞結(jié)構(gòu)和功能方面表現(xiàn)出更成熟的表型。在小鼠模型中，聯(lián)合移植增強了移植物中EC伴隨的血管化，促進了梗死區(qū)CM的成熟，并改善了心肌梗死后的心功能。此外，在非人類靈長類動物中，EC和CM的移植顯著增強了移植物的大小和血管系統(tǒng)，并改善了缺血再灌注后的心臟功能(圖3)。這些結(jié)果證明了iPSC EC和CM聯(lián)合治療心肌梗死后心臟的協(xié)同作用，為臨床轉(zhuǎn)化提供了一種有前景的策略。

參考文獻

[1]Li X, Wu F, Günther S, et al. Inhibition of fatty acid oxidation enables heart regeneration in adult mice [published correction appears in Nature. 2023 Nov;623(7986):E7]. Nature. 2023;622(7983):619-626. (IF=64.8)

[2]Gao F, Liang T, Lu YW, et al. Reduced Mitochondrial Protein Translation Promotes Cardiomyocyte Proliferation and Heart Regeneration. Circulation. 2023;148(23):1887-1906. (IF=37.8)

[3]Cheng YC, Hsieh ML, Lin CJ, et al. Combined Treatment of Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes and Endothelial Cells Regenerate the Infarcted Heart in Mice and Non-Human Primates. Circulation. 2023;148(18):1395-1409. (IF=37.8)

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