靶向線粒體調(diào)節(jié)炎癥和免疫
線粒體動力學和線粒體形態(tài)的重塑對維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)起著關(guān)鍵作用。線粒體除了在代謝和能量生產(chǎn)中的作用外，還參與多種生物功能，包括由巨噬細胞驅(qū)動的先天性免疫反應(yīng)。先天免疫反應(yīng)包括對微生物的感知和產(chǎn)生抗菌效應(yīng)，是對病原攻擊和損傷信號的主要防御。越來越多的證據(jù)表明，先天免疫信號通路和線粒體動力學之間的多層分子串擾調(diào)節(jié)了致病性感染的結(jié)局。近期，多篇文獻報道了線粒體在先天免疫、免疫代謝和炎癥之間的串擾中所起的作用，可能為相關(guān)疾病的治療和預防提供幫助。
1. LKB1-線粒體軸控制TH17效應(yīng)器功能
德國馬克斯普朗克免疫生物學和表觀遺傳學研究所Erika L. Pearce團隊表明，與其他CD4+ T細胞亞群不同，輔助T細胞17(TH17)具有緊密嵴的融合線粒體[1]。多組學分析表明，絲氨酸/蘇氨酸激酶肝相關(guān)激酶B1(LKB1)通過調(diào)節(jié)三羧酸(TCA)循環(huán)代謝和轉(zhuǎn)錄重塑，將線粒體功能與TH17細胞中的細胞因子表達結(jié)合起來。線粒體膜破壞激活LKB1，抑制IL-17的表達。LKB1的缺失恢復了線粒體膜中斷的TH17細胞中IL-17的表達，糾正了異常的TCA循環(huán)谷氨酰胺流量，平衡了NADH/NAD+，并阻止了絲氨酸生物合成酶磷酸甘油酸脫氫酶混雜活性產(chǎn)生2-羥基戊二酸(圖1)。這些數(shù)據(jù)表明LKB1-線粒體軸維持T細胞代謝對不同的炎癥和組織條件的適應(yīng)，并說明TH17細胞的代謝和線粒體缺陷可能被治療性地利用來控制自身免疫性疾病。
2. 通過靶向線粒體凋亡增強NK細胞免疫療法
利用自然殺傷(NK)細胞進行癌癥免疫治療的研究正在迅速增長。然而，在大多數(shù)試驗中，基于NK細胞的免疫療法的療效仍然有限。美國Dana Farber癌癥研究所腫瘤醫(yī)學系Anthony Letai團隊發(fā)現(xiàn)線粒體凋亡途徑對有效殺傷NK細胞至關(guān)重要，特別是在生理相關(guān)的效靶比下[2]。此外，NK細胞可以啟動癌細胞的線粒體凋亡，線粒體啟動狀態(tài)影響癌細胞對NK介導的殺傷的敏感性。使用BH3模擬物增加線粒體凋亡啟動與NK細胞協(xié)同推動癌細胞越過凋亡閾值，從而增強NK介導的殺傷，抑制腫瘤生長(圖2)。他們證明靶向線粒體凋亡可增強NK抗腫瘤效力，為開發(fā)更有效的NK細胞免疫療法提供幫助。
3. 線粒體電子傳輸鏈是NLRP3炎癥小體激活所必需的
NLRP3炎癥小體與無菌和病原體依賴性炎癥有關(guān)，其失調(diào)是許多慢性疾病的基礎(chǔ)。線粒體通過包括線粒體活性氧(ROS)的產(chǎn)生在內(nèi)的多種機制調(diào)節(jié)NLRP3炎癥小體。美國西北大學范伯格醫(yī)學院醫(yī)學系Navdeep S. Chandel團隊報道線粒體電子傳輸鏈(ETC)復合物I、II、III和V抑制劑均能阻止NLRP3炎癥小體激活[3]。釀酒酵母NADH脫氫酶(NDI1)或玻璃海鞘交替氧化酶的異位表達可以分別彌補線粒體復合體I或III的功能缺失，而不產(chǎn)生ROS，在缺乏內(nèi)源性線粒體復合體Ⅰ或復合體Ⅲ功能的情況下挽救了NLRP3炎性小體的激活。代謝組學顯示，線粒體ETC抑制劑能減少維持ATP水平的磷酸肌酸(PCr)的產(chǎn)生。PCr缺失降低ATP水平和NLRP3炎癥小體激活(圖3)。因此，線粒體ETC通過PCr依賴的ATP生成維持NLRP3炎性小體激活。
4. 線粒體ROS通過gasdermin D介導的壞死促進感染易感性
盡管線粒體相關(guān)基因的突變與炎癥和感染易感性有關(guān)，但其對免疫結(jié)果的機制作用仍不明確。美國德州農(nóng)工醫(yī)學院微生物病機與免疫學系Robert O. Watson團隊發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)的功能獲得等位基因Lrrk2G2019S擾亂了線粒體穩(wěn)態(tài)，并重新編程了巨噬細胞中的細胞死亡途徑[4]。當Lrrk2G2019S巨噬細胞中的炎癥小體被激活時，升高的線粒體ROS (mtROS)會引導孔形成蛋白gasdermin D (GSDMD)與線粒體膜的結(jié)合。線粒體GSDMD孔隙形成后釋放mtROS，促進轉(zhuǎn)向RIPK1/RIPK3/MLKL依賴性壞死。Lrrk2G2019S小鼠感染結(jié)核分枝桿菌可引起高炎癥和嚴重的免疫病理，與增強的壞死一致。這些研究結(jié)果表明GSDMD作為多種細胞死亡途徑的執(zhí)行者發(fā)揮了關(guān)鍵作用，并證明線粒體功能障礙可以通過細胞死亡方式切換來指導免疫結(jié)果。這項工作為LRRK2突變?nèi)绾伪憩F(xiàn)或加劇人類疾病提供了見解，并確定GSDMD依賴性壞死是限制Lrrk2G2019S介導的免疫病理的潛在靶點。
參考文獻
[1]Baixauli F, Piletic K, Puleston DJ, et al. An LKB1-mitochondria axis controls TH17 effector function [J]. Nature. 2022;610(7932):555-561. (IF=69.504)
[2]Pan R, Ryan J, Pan D, Wucherpfennig KW, Letai A. Augmenting NK cell-based immunotherapy by targeting mitochondrial apoptosis [J]. Cell. 2022;185(9):1521-1538.e18. (IF=66.850)
[3]Billingham LK, Stoolman JS, Vasan K, et al. Mitochondrial electron transport chain is necessary for NLRP3 inflammasome activation [J]. Nat Immunol. 2022;23(5):692-704. (IF=31.250)
[4]Weindel CG, Martinez EL, Zhao X, et al. Mitochondrial ROS promotes susceptibility to infection via gasdermin D-mediated necroptosis [J]. Cell. 2022;185(17):3214-3231.e23. (IF=66.850)
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