信號淋巴細胞活化分子(SLAM) 家族受體（SFRs）在多種造血細胞表達，包括T淋巴細胞、NK細胞和巨噬細胞，由9種跨膜蛋白（SLAMF1-9）組成，除SLAMF2是SLAMF4的受體外，大多數SLAMF可作為自身配體。其在細胞質的尾部結構與SLAM相關蛋白(SAP)、其同系物尤因肉瘤相關轉錄物2（EAT-2）或EAT-2相關轉錄物（ERT）等蛋白有極高親和力，通過與這些蛋白結合傳遞活化信號，調節(jié)多種免疫反應，如NK細胞活化，NK-T細胞發(fā)育和抗體產生等。此外，一些SFR成員充當微生物傳感器來調節(jié)巨噬細胞功能。越來越多的證據表明，SLAM家族受體成員是炎癥和自身免疫性疾病的潛在靶標。

1.命名與結構

SFRs由九個不同的成員組成，SLAMF1（SLAM或CD150）, SLAMF2（CD48），SLAMF3（Ly-9 或 CD229），SLAMF4（2B4 或 CD244），SLAMF5 （CD84），SLAMF6 （Ly108 （小鼠），NTB-A（人） 或 SF2000 （人）），SLAMF7 （CRACC，CD319或CS1），SLAMF8（CD353 或 BLAME），SLAMF9 （SF2001或CD84H）。在分類方面，SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9不被視為SLAM系列的正式成員，被當做非典型SFR成員。這是因為與典型SFR成員相比，SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9在其細胞質域中不具有同源性。

SFRs是I型糖蛋白，胞外由缺乏典型二硫鍵的N端Ig可變區(qū)（V 區(qū)）和以保守半胱氨酸為特征的C端Ig恒定2-SET區(qū)（C區(qū)）組成。其中，SLAMF3具有重復的IgV區(qū)和C2區(qū)。典型SFR成員的細胞質尾部包含多個基于免疫受體酪氨酸的開關基序（ITSM），而SLAMF2、SLAMF8和SLAMF9則不含ITSM。這些ITSM可偶聯SAP、EAT-2和ERT來發(fā)揮作用。每個典型SFR成員至少包含一個ITSM，并且細胞質結構域中ITSMs的同源性是TxYxxV / I / L /（其中x是任何氨基酸）。

圖1  典型SLAM家族受體的結構（圖片來自于《Autoimmunity Reviews》）

2.作用機制

SFRs可以作為抑制受體或激活受體，其與SAP的雙重作用機制控制NK細胞和CD8+T細胞活化的能力。SAP家族通過其SH2結構域與SFRs的ITSM的磷酸化酪氨酸(pY) 結合。這種相互作用阻止了SFRs與含有SH2結構域的抑制性磷酸酶如SHP-1、SHP-2和SHIP-1的偶聯，從而阻止了SFRs的抑制功能。此外，SAP可以轉換激活信號。SAP通過SAP的含精氨酸78 (R78)基序和Fyn的SH3結構域的相互作用募集Src家族酪氨酸激酶Fyn。Fyn磷酸化SFRs細胞質結構域中的其他基于酪氨酸的基序，也磷酸化Vav-1以轉導下游激活信號。與SAP不同，EAT-2通過其位于羧基末端的酪氨酸和PLC-γ的SH2結構域結合激活PLC-γ，從而促進細胞活化的鈣通量。

圖2  SAP的雙重作用機制（圖片來自于《Current Opinion in Immunology》）

3. 疾病中的作用

SFRs與人類疾病發(fā)病機制的關聯性表現在SAP編碼基因在X-連鎖淋巴組織增生性疾病（XLP）中發(fā)生突變，這是一種原發(fā)性人類免疫缺陷疾病。在XLP疾病中，SAP的缺失增加了SFRs的抑制潛力，從而抑制了NK細胞和CD8+T細胞對造血靶細胞的反應。SFRs參與的另一種自身免疫性疾病是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）。已有研究確定Sle1b，一個與小鼠SLE易感性增加相關的基因座，實際上是Slam基因座。Slam基因座包含小鼠和人類的6個典型SLAM家族受體編碼基因。Slamf6中的多態(tài)性導致SLAMF6受體信號增強，被證明對Sle1b增強SLE易感性的能力很重要。此外SFRs還可以充當病原體進入細胞的受體。并且，SLAMF1還是人類麻疹病毒以及其他物種的其他麻疹病毒的淋巴細胞特異性受體。

SFRs在抑制巨噬細胞吞噬功能中具有重要作用。SFRs廣泛表達于造血細胞，并形成同型相互作用。最近的研究表明，特定的SFR成員，主要是SLAMF3和SLAMF4，被鑒定為巨噬細胞上的“don’t eat me”受體。這些受體通過含有SH2結構域的磷酸酶抑制“eat me”信號，如LRP1介導的mTOR和Syk的激活。SFRs與CD47共同抑制巨噬細胞的吞噬作用，但缺失CD47并不會阻斷這種抑制作用。SFRs和CD47的聯合缺失會導致造血細胞減少。這種SFRs介導的耐受性在噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥（一種以不適當的吞噬造血細胞為特征的綜合征）患者中被削弱。SFRs的丟失可能引起造血腫瘤的巨噬細胞排斥反應，并且顯著增強了表達嵌合CD19抗原受體的巨噬細胞對CD19陽性造血靶點的吞噬作用。因此，SFRs介導的巨噬細胞吞噬功能的抑制對造血穩(wěn)態(tài)至關重要，可能是腫瘤免疫治療的未知靶點。

圖3 SLAM家族受體抑制巨噬細胞吞噬的新機制（圖片來自于《Science Immunology》）

SFRs是可以介導免疫細胞中相反功能的關鍵調節(jié)因子，其在自身免疫性疾病的發(fā)病機制中起著不可或缺的作用。全面了解這些蛋白質在健康和疾病中發(fā)揮作用的機制可能對炎癥和靶向腫瘤的治療提供新的方法。

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