腫瘤細胞或組織會通過各種方式逃避機體的免疫監(jiān)視，目前針對腫瘤免疫逃逸的抗腫瘤免疫療法主要是依賴免疫檢查點阻斷劑。雖然免疫療法用于抗癌治療的研究在近幾年十分火熱，但其抗癌效果并不如想象中理想。2021年10月，《Nature》雜志上發(fā)表了一篇題為“KDM5B promotes immune evasion by recruiting SETDB1 to silence retroelements”的文章，該文章揭示了KDM5B酶通過招募SETDB1使逆轉(zhuǎn)錄元件沉默來促進癌細胞的免疫逃逸。

KDM5B是一種對黑色素瘤維持和耐藥性至關(guān)重要的H3K4去甲基化酶，參與表觀遺傳調(diào)控過程，與腫瘤等疾病有密切關(guān)系。該研究通過GO分析發(fā)現(xiàn)KDM5B的表達與免疫系統(tǒng)過程呈負相關(guān)，包括與關(guān)鍵的效應細胞因子IFNg和T細胞趨化因子CXCL9、CXCL10等的表達呈負相關(guān)。后研究者構(gòu)建了黑色素瘤小鼠模型，發(fā)現(xiàn)KDM5B敲除組的腫瘤細胞被小鼠排斥，對照組則順利形成腫瘤。且KDM5B敲除的腫瘤中T細胞，尤其是CD8+T細胞明顯增加，腫瘤細胞死亡增加。對KDM5B敲除和對照組細胞進行轉(zhuǎn)錄組GSEA發(fā)現(xiàn)敲除組細胞中I型干擾素通路明顯激活。I型干擾素是MHC I分子的正向調(diào)節(jié)分子，而研究者也發(fā)現(xiàn)KDM5B的敲除確實增加了MHC I分子表達，MHC I分子位于普通細胞表面，能被CD8＋T細胞識別，向CD8+T細胞提呈內(nèi)源性抗原。而且進一步研究發(fā)現(xiàn)KDM5B敲除的小鼠接受PD1治療后效果更好（見圖1）。

圖1.敲除 KDM5B可提升小鼠抗腫瘤能力（圖片來源于《Nature》雜志）

隨后，研究者利用鏈特異性RNA-seq分析得出KDM5B敲除后來自于逆轉(zhuǎn)錄元件的轉(zhuǎn)錄本明顯增加，敲除KDM5B后表達增加最明顯的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子是MMVL30，敲除MMVL30后，對干擾素刺激基因的誘導作用明顯受到了抑制。利用CHIP-qPCR分析發(fā)現(xiàn)KDM5B能結(jié)合到逆轉(zhuǎn)錄元件位點，而這些位點的H3K4me3水平無明顯變化，這表明KDM5B的作用與其去甲基化活性無關(guān)。在KDM5B敲除細胞中，H3K9甲基轉(zhuǎn)移酶SETDB1在逆轉(zhuǎn)錄元件位點的結(jié)合降低。進一步研究表明這些逆轉(zhuǎn)錄因子的去抑制可以激活胞質(zhì)RNA傳感和DNA傳感通路以及隨后的I型干擾素反應，導致腫瘤抑制和誘導免疫記憶（見圖2）。  

圖2. 敲除KDM5B后，逆轉(zhuǎn)錄因子通過胞質(zhì)RNA傳感和DNA傳感通路激活I(lǐng)型干擾素應答（圖片來源于《Nature》雜志）

綜上，KDM5B酶在腫瘤免疫逃逸及腫瘤細胞耐藥性中發(fā)揮了重要作用，為開發(fā)KDM5B靶向和SETDB1靶向療法以增強腫瘤免疫原性和克服免疫療法耐藥性提供了參考。

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