腫瘤免疫是基于腫瘤的抗原性和機體的免疫功能，對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產生免疫應答的過程?？鼓[瘤免疫治療可通過激發(fā)和增強機體的免疫功能，達到控制和殺滅腫瘤細胞的目的。

抗腫瘤免疫提高腫瘤治療效果

放射治療和化學治療是沿用已久的腫瘤常規(guī)治療方法，但這兩種治療方法均不能將腫瘤細胞完全消滅。那些最后幸存的瘤細胞，需要依靠機體的免疫系統(tǒng)去處理。因此，探尋機體抗腫瘤免疫機制對改善腫瘤治療具有重要意義。

1. ZBP1-MLKL通過激活STING通路增強輻射誘導的抗腫瘤免疫

壞死性凋亡是一種調節(jié)性壞死，參與腫瘤發(fā)展和死亡細胞免疫原性。上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫研究所的Liufu Deng及其團隊發(fā)現(xiàn)受輻射的腫瘤細胞中的 ZBP1-MLKL 壞死性級聯(lián)反應對于抗腫瘤免疫至關重要^[1]。從機制上講，ZBP1-MLKL 壞死性級聯(lián)誘導細胞質 DNA 積累，進而自主激活 cGAS-STING 信號，從而在這兩種途徑之間形成正反饋回路以驅動持續(xù)炎癥(圖1)。此外，caspase-8 的消融通過激活 MLKL 增強了 STING 通路的激活和輻射的抗腫瘤作用。這些結果表明ZBP1-MLKL 壞死性凋亡信號通過與腫瘤細胞內在 STING 通路的相互作用，最大限度地提高了輻射誘導的抗腫瘤免疫改善放療結果。

                                                                                         圖1 ZBP1-MLKL壞死級聯(lián)反應促進放療后腫瘤STING通路的激活

2. 微環(huán)境 IL-6 抑制細胞毒性化療產生的抗癌免疫反應

細胞毒性化療藥物主要通過 DNA 損傷誘導的腫瘤細胞凋亡發(fā)揮作用，這些藥物引起的炎癥可以刺激抗癌免疫反應。David H. Koch綜合癌癥研究所的Michael T. Hemann及其團隊的研究表明腫瘤微環(huán)境通過產生細胞因子 IL-6 抑制了化療誘導的抗癌免疫^[2]?；熕幬锇⒚顾乜赏ㄟ^誘導 CD8+ T 細胞介導的抗癌免疫治愈 IL-6 缺陷荷瘤小鼠(圖2)，同時適度延長野生型荷瘤小鼠的壽命。這表明IL-6 是基因毒性應激誘導的抗癌免疫反應的關鍵調節(jié)劑，其抑制作用可以將癌細胞清除從主要凋亡轉變?yōu)槊庖咴?，促進和維持持久的抗腫瘤免疫反應。

                                                                                           圖2 阿霉素治療IL-6 KO白血病小鼠后產生T細胞依賴的抗腫瘤免疫

3. 組織轉谷氨酰胺酶缺失通過改變STAT1/STAT3 磷酸化增強抗腫瘤 T 細胞免疫

組織轉谷氨酰胺酶（TG2）是一種在癌細胞中過度表達的酶，可促進轉移和化療耐藥。西北大學范伯格醫(yī)學院婦產科Daniela Matei及其團隊通過使用 TG2-/- 同系卵巢癌小鼠模型，觀察到宿主TG2缺失延遲了腫瘤生長和腹水積聚，并導致CD8+ T細胞浸潤增加，腹腔液中髓細胞數(shù)量減少^[3]。從機制上講，缺乏 TG2 會增強促進 T 細胞活化的信號，增加細胞因子誘導的 STAT1 和減弱 T 細胞中的 STAT3 磷酸化(圖3)。響應 TG2 缺失引起的更強大的免疫反應，腹膜內生長的癌細胞表現(xiàn)出干擾素-γ響應基因特征并經(jīng)歷細胞凋亡。這些數(shù)據(jù)提示 TG2 作為抗腫瘤 T 細胞免疫的衰減劑，是一種新的免疫調節(jié)靶標。

                                                                                                       圖3 腫瘤微環(huán)境中TG2表達對腫瘤細胞的影響

4. GABA 引發(fā) IL-10+ 巨噬細胞以限制抗腫瘤免疫

淋巴細胞受多種受體與可溶性蛋白和細胞結合蛋白的相互作用的調節(jié)。日本橫濱理化研究所綜合醫(yī)學中心Sidonia Fagarasan及其團隊表明 B 細胞衍生的 GABA 促進單核細胞分化為抗炎巨噬細胞，分泌白細胞介素 10 并抑制 CD8+ T 細胞殺傷功能(圖4)^[4]。在小鼠中，B 細胞缺陷或 B 細胞特異性 GABA 生成酶 GAD67 失活可增強抗腫瘤反應。這一結果表明，除了細胞因子和膜蛋白外，源自 B 系細胞的小代謝物具有免疫調節(jié)功能，這可能是微調免疫反應的藥物靶點。

                                                                                                              圖4 B細胞通過GABA限制抗腫瘤反應

參考文獻

[1]Yang Y, Wu M, Cao D, et al. ZBP1-MLKL necroptotic signaling potentiates radiation-induced antitumor immunity via intratumoral STING pathway activation[J]. Sci Adv. 2021, 7(41):eabf6290.(IF=14.136)

[2]Bent EH, Millán-Barea LR, Zhuang I, et al. Microenvironmental IL-6 inhibits anti-cancer immune responses generated by cytotoxic chemotherapy[J]. Nat Commun. 2021, 12(1):6218. (IF=14.919)

[3]Sima LE, Chen S, Cardenas H, et al. Loss of host tissue transglutaminase boosts antitumor T cell immunity by altering STAT1/STAT3 phosphorylation in ovarian cancer[J]. J Immunother Cancer. 2021, 9(9):e002682.(IF=13.751)

[4]Zhang B, Vogelzang A, Miyajima M, et al. B cell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity [J]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-04082-1.(IF=49.962)

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